<ins id="djz1f"></ins><mark id="djz1f"><rp id="djz1f"></rp></mark><mark id="djz1f"></mark>

<mark id="djz1f"><video id="djz1f"><listing id="djz1f"></listing></video></mark>

<ins id="djz1f"></ins><mark id="djz1f"><video id="djz1f"><dfn id="djz1f"></dfn></video></mark>

<ins id="djz1f"><track id="djz1f"></track></ins><mark id="djz1f"><rp id="djz1f"><nobr id="djz1f"></nobr></rp></mark>

藥康新品推介|肥厚性心肌病基因編輯小鼠模型

來源: 網絡 2023年03月16日 17:28

肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy , HCM)主要是由于編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病,其主要特征為左心室壁增厚、不對稱室間隔肥大、左心室腔縮小、左心室射血分數保留或增強,需排除其他的心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚[1,3]。根據血流動力學特點可分為梗阻性HCM和非梗阻性HCM,是目前臨床最常用的分型方法。常用診斷方法包括心肌細胞活檢、超聲心動圖、心電圖、心室造影等。

圖1:肥厚性心肌病模式圖(圖源:Cleveland Clinic網站)

HCM是一種全球性的疾病,早期流行病學調查顯示,普通成人HCM患病率為0.16%~0.23%,平均為0.20%(1/500)。隨著基因檢測技術以及心臟磁共振檢查等現代心臟影像學技術的發展,既往不能識別或容易漏診的HCM表型得到確診,其真實流行率可以達到1/200(0.5%)[1]。通常,肥厚型心肌病發病于成年早期或青春期晚期,但仍有一定比例的患者顯現出早發或延遲發病。

HCM證據充分且明確的致病基因有很多,其中以MYH7(編碼β-肌球蛋白重鏈,人左心室肌球蛋白重鏈二聚體的主要單體)MYBPC3(編碼心肌肌球蛋白結合蛋白C)基因變異所占比例尤多,約占所有肌小節變異患者的 80%~90%。除了MYBPC3 基因外,導致HCM的肌小節變異主要以錯義突變為主,而MYBPC3基因的致病變異超過半數為插入 / 缺失或剪接位點變異,導致截短蛋白表達或者基因功能部分或全部失活[1]。

雖然MYH7是人HCM高頻致病突變基因之一,然而使用嚙齒動物模擬人MYH7突變,進行肥厚型心肌病相關研究時,通常不會選擇突變直系同源的Myh7基因,而會選取Myh6(編碼α-肌球蛋白重鏈)作為突變基因,這是由于,包含小鼠在內的成年嚙齒動物左心室中MYH7表達量低,且較少參與心室肌球蛋白重鏈二聚體組成,而MYH6是成年嚙齒動物左心室中主要的亞型[4]。同時,哺乳動物中Myh6Myh7基因的同源性較高,在進化上保守,人MYH7蛋白與鼠MYH6蛋白序列相似度達到92%以上,因此多數人HCM在MYH7上的致病突變能夠在小鼠Myh6上進行突變模擬,構建相應的動物模型。研究表明,Myh6基因突變的小鼠模型已被應用于小分子抑制劑MYK-461的藥效測試上,并得到了良好的效果[2]。

集萃藥康利用基因編輯技術分別對C57BL/6JGpt小鼠的Myh6Mybpc3基因進行了編輯,獲得了Myh6 R404Q點突變小鼠模型(NO. T051403 https://www.gempharmatech.com/shop/detail/58437.html)和Mybpc3 KO敲除小鼠模型(NO.T027708  https://www.gempharmatech.com/shop/detail/30390.html)。

Myh6 R404Q 小鼠數據展示

圖2:Myh6 R404Q +/- 左心室出現增厚且心臟收縮功能增強

5月齡的Myh6 R404Q +/- 小鼠與野生型對照小鼠相比,LVID;d、LVID;s、LVESV、LVEDV顯著降低,LVPW;d、LVPW;s、LVAW;s、EF、FS顯著升高。提示Myh6 R404Q +/- 小鼠出現左心室壁增厚,心室容積下降,心臟收縮功能增強的現象,說明Myh6 R404Q +/- 小鼠與人的HCM擁有相似的表型,可作為HCM研究的小鼠模型。

Mybpc3 KO 小鼠數據展示

圖3:Mybpc3 KO -/- 心室出現擴張和增厚的現象

相比于野生型和Mybpc3 KO +/- 敲除小鼠,2月齡Mybpc3 KO -/- 敲除小鼠左心室內徑(LVID;d、LVID;s)、舒張期心室壁(LVPW;d、LVAW;d)、心室容積(LVESV、LVEDV)都顯著增加,而心臟收縮功能參數(EF和FS)顯著降低,提示Mybpc3 KO -/- 小鼠產生心肌肥厚和類擴張性心肌病表型,并伴隨一定程度的心臟功能衰竭。

集萃藥康開發的Myh6 R404Q小鼠表現為心肌肥厚且心臟收縮能力增強的表型,而Mybpc3 KO小鼠表現為心肌擴張且增厚,并且帶有先天性心衰的表型。這兩款小鼠模型都可以作為肥厚性心肌病模型,但由于其表型不同,應用場景也會有所差別,為肥厚性心肌病機制探索和藥物開發賦能。

參考文獻:

1、國家心血管病中心心肌病??坡撁? 中國醫療保健國際交流促進會心血管病精準醫學分會“中國. 成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023”專家組. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國循環雜志, 2023, 01, 38 (1).

2、Eric M. Green, Hiroko Wakimoto, Robert L. Anderson,et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.

3、Marian AJ. Molecular Genetic Basis of Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Res. 2021 May 14;128(10):1533-1553.

4、Ntelios D, Meditskou S, Efthimiadis G, Pitsis A, Zegkos T, Parcharidou D, Theotokis P, Alexouda S, Karvounis H, Tzimagiorgis G. α-Myosin heavy chain (MYH6) in hypertrophic cardiomyopathy: Prominent expression in areas with vacuolar degeneration of myocardial cells. Pathol Int. 2022 May;72(5):308-310.

最新文章
亚洲中文字幕不卡一区二区三区
<ins id="djz1f"></ins><mark id="djz1f"><rp id="djz1f"></rp></mark><mark id="djz1f"></mark>

<mark id="djz1f"><video id="djz1f"><listing id="djz1f"></listing></video></mark>

<ins id="djz1f"></ins><mark id="djz1f"><video id="djz1f"><dfn id="djz1f"></dfn></video></mark>

<ins id="djz1f"><track id="djz1f"></track></ins><mark id="djz1f"><rp id="djz1f"><nobr id="djz1f"></nobr></rp></mark>